San Francisco, altına hücum döneminde büyük bir nüfus patlaması yaşadı. Binlerce insanın altın ve gümüş bulma umuduyla aktığı şehir, hızla biriken sermaye nedeniyle bir finans ve sanayi şehrine dönüştü. Levi Strauss’un tekstil fabrikaları ile Domingo Ghiradelli’nin çikolata fabrikalarında yüzlerce işçi çalışmaya başladı; şehirde büyük işçi mahalleleri oluştu.
18 Nisan 1906 sabahı saat 5:12 sularında şiddetli bir deprem San Francisco ile Kuzey Kaliforniya’yı vurdu. Depremin büyüklüğü çeşitli kaynaklara göre 7,8 ile 8,3 arasında değişiyordu. Elli saniye süren depremde çok sayıda ev yerle bir oldu; ancak asıl yıkım depremden sonra çıkan yangınla geldi. Kopan hatlardan sızan gaz kısa sürede ateş aldı ve San Francisco’nun batısı yanmaya başladı.
Şehrin belediye başkanı, yangını durdurabilmek ya da en azından doğu yakasına ulaşabilmesini engellemek için ordu birliklerinden destek ve yardım istedi. Askerler patlayıcılar kullanarak şehrin yanan kısmıyla alevlerin henüz ulaşamadığı kısımları arasındaki evleri havaya uçurmak, böylece yangına son vermek istediler. Fakat böyle bir durumla daha önce karşılaşılmadığı için kullanılan patlayıcıların yerleri ve miktarları yanlıştı; bu nedenle bu çabalar zararı daha da büyütmekten başka bir işe yaramadı.
Belediye başkanı Eugene Schmitz, ordu birliklerine yağma olaylarını engelleme ve yağmacıların görüldüğü yerde vurulması emrini verdi. Özellikle işçi mahallelerinde yağmacı avına çıkan askerler, alevler arasında koşuşturan yaklaşık 500 kadar insanı vurarak öldürdüler. Daha sonra yapılan incelemede ise bu insanların yağmacı değil, evlerindeki eşyaları kurtarmaya çalışan kişiler olduğu anlaşıldı.
Yangında şehrin neredeyse tümü yandı; pek çok sanat eseri, bilimsel çalışma, sayısız kitap ve servet yok oldu. Ortaya çıkan zarar bugünün parasıyla yaklaşık 5,1 milyar dolar kadardı. Evlerin birçoğu depreme karşı değil ama yangına karşı sigortalıydı; bu yüzden sigorta şirketleri yangınların kasten çıkartıldığını öne sürerek pek çok kişinin zararını tazmin etmeye yanaşmadı.
Deprem ve yangın neticesinde yaklaşık 3.000 kişi öldü, şehrin 400.000 sakininin yarısız evsiz kaldı, bunların büyük kısmı şehri terk etti. Felaketten hemen sonra şehir yeniden inşa edilmeye başlandı ve 1915 yılında Panama Kanalı’yla birlikte yeni şehrin açılışı yapıldı.
